遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：代谢性肝病MLD
一、遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
二、肝脏在人体的作用
1、简介
肝脏是体内最大的器官，主要调节碳水化合物和脂质代谢。肝脏代谢失衡导致碳水化合物和脂肪代谢异常，可导致肝脏等胰岛素敏感组织出现胰岛素抵抗。引起肝功能障碍的疾病可能导致肝脏代谢失衡。碳水化合物和脂肪的几种代谢物甚至可能导致危及生命的病症。因此，维持肝脏的正常代谢功能至关重要。
2、肝脏中主要物质的代谢
2.1. 脂肪代谢
肝脏的一个重要功能是脂质代谢。脂质的摄入、酯化、氧化和脂肪酸的分泌都在肝细胞中发生。甘油三酯被输送到肝脏进行脂质代谢并被肝细胞吸收，受到LDL（低密度脂蛋白）受体和LRP（LDL受体相关蛋白）的调节。过量的碳水化合物在SREBP1、ChREBP、LXR等转录因子的调控下可以在肝脏中转化为脂质，称为脂肪酸从头合成途径。
当肝脏脂质代谢稳态受损时，由于甘油三酯合成上调、脂滴分解减少以及甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌功能受损，甘油三酯在肝细胞内病理性积累。肝脏脂质代谢稳态失调最终会导致脂肪肝。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝癌的机制尚不清楚。Ekstedt M 和 Angulo P 发现纤维化导致 NAFLD 患者出现慢性肝病。虽然肝纤维化是由于肝星状细胞（HSC）过度活化所致，但该过程受到脂质代谢的调节。因此，维持正常的脂质代谢稳态对于肝脏的健康生物学功能至关重要。
2.2. 糖代谢
肝脏在糖代谢中也发挥着重要作用，负责葡萄糖的形成和储存。食物消耗后，肝脏中的葡萄糖代谢导致从葡萄糖合成到葡萄糖储存的快速转变，并受到关键调节剂胰岛素的调节。胰岛素通过激活介导肝糖原合成的糖原合酶来促进葡萄糖储存。当胰岛素分泌不足时，肝糖原的合成受到抑制。正常饮食的 1 型糖尿病患者的肝糖原合成就说明了这一点，其肝糖原合成仅为健康个体的 1/3。胰岛素的生物学功能依赖于协调细胞内信号传导途径。胰岛素可以激活IRTK（胰岛素受体酪氨酸激酶），IRTK 介导 ATP 磷酸化，刺激与 PDK1 和 mTORC2 相关的葡萄糖代谢。胰岛素还可以下调糖原相关酶并使糖原合酶激酶失活，从而减少肝脏中葡萄糖的产生。
2.3. 葡萄糖代谢与脂质代谢的关系
糖代谢与脂质代谢密切相关。胰岛素抵抗通常伴有肝脏脂肪变性。当出现胰岛素抵抗时，由于高胰岛素血症的作用，脂肪分解受到抑制，脂质合成增加。脂质代谢异常，特别是异位脂质的积累，与胰岛素抵抗密切相关。Samuel VT发现胰岛素对肝脏糖异生的抑制作用显着降低。二酰甘油是脂肪分解的产物，可以激活PKC从而损害胰岛素信号。Raddatz K发现，在高脂喂养的Prkce（一种促进脂肪分解从而上调二酰甘油含量的核心基因）敲除小鼠中，虽然肝脏中的脂肪含量增加，但胰岛素抵抗水平显着下降。肝脏中的异位脂质积累可以激活调节胰岛素功能的相关途径，导致体内葡萄糖摄取和肝糖原合成减少。异位脂质的积累增加了葡萄糖向肝脏的转运，并刺激脂质从头合成，从而导致高脂血症。此外，在脂质堆积引起的代谢和炎症环境中，白色脂肪组织中巨噬细胞增多，促进脂肪酸酯化，诱发高脂血症。巨噬细胞还可以调节脂肪分解，从而导致脂肪酸运输至肝脏以及乙酰辅酶A在肝脏中的积累。乙酰辅酶A是丙酮酸羧化酶的强激活剂，可以促进甘油转化为葡萄糖，即糖异生。
当肝脏处于病理状态时，肝脏代谢稳态受到破坏，代谢紊乱会进一步加重肝脏疾病。因此，确定肝脏疾病与代谢紊乱之间的关系至关重要。
3.主要肝脏疾病
3.1. 肝脂肪变性
肝脂肪变性是全世界影响人类健康的主要疾病之一。NAFLD 发病率约为 25%。当肝细胞损伤、炎症和纤维化发生时，单纯性肝脂肪变性转化为NASH，是发生肝细胞癌（HCC）的高危因素。当脂质代谢异常时，细胞内脂质成分的平衡被破坏。由于脂质的病理性积累，脂毒性的发生导致细胞器功能障碍，从而导致细胞功能障碍甚至死亡。细胞内的信号识别和转导依赖于正常的脂质代谢。细胞膜和细胞质中的脂质可以直接被细胞激酶修饰来调节细胞行为。甘油三酯是脂滴的主要成分，脂滴中甘油三酯的含量过高或过低都会导致脂质代谢紊乱。研究人员Papazyan R发现，当通过抑制二酰甘油酰基转移酶来减少甘油三酯的合成时，尽管肝脏脂肪变性减少，但氧化应激、炎症、纤维化和细胞损伤却加重了。Perilipin-5 调节脂滴中甘油三酯的储存。如果perilipin-5的表达下调，尽管脂滴很小，但会导致病理性脂肪分解和脂毒性。因此，以惰性存储模式存储甘油三酯以防止NAFLD发展为NASH对健康有益。Raichur S 的研究显示了一个有趣的现象，在 NASH 小鼠模型中观察到神经酰胺含量显着增加。神经酰胺是鞘脂的中间代谢产物，可通过促炎因子的高表达而上调。由于与 TNF- α相互作用促进炎症，神经酰胺可加速肝脂肪变性向 NASH 的进展。当神经酰胺的表达下调时，NASH模型中的脂肪肝、细胞损伤、胰岛素抵抗等并发症可以得到缓解。
脂毒性不仅对炎症机制、内质网应激和活性氧（ROS）调节下的细胞有害，而且还会影响细胞器的生物学功能。受影响的最重要的细胞器是线粒体和内质网。研究表明，在非酒精性脂肪肝模型中提高肝脏自噬水平可以消除极化和受损的线粒体。这个过程减少了 ATP 的消耗和由线粒体 ATP 合成酶的反向功能引起的自由基的产生。相反，如果线粒体自噬受到抑制，则会出现严重的肝脏线粒体损伤和肝脂肪变性。因此，线粒体自噬在减少肝脏脂肪变性和抑制NAFLD向NASH进展方面发挥着重要作用。除了线粒体自噬外，肝脏脂肪变性也会引起线粒体动力学的改变。过多的脂肪堆积可直接导致线粒体损伤。Nakakawa H发现内质网应激在肝脂肪变性发展为NASH中起着重要作用。当小鼠内质网应激水平提高时，肝细胞出现明显的NASH特征，如球囊变性、炎症浸润、桥接“网状”纤维化等。当肝脂肪变性进展为NASH时，可迅速发展为肝腺瘤，最终导致HCC。
NASH的发病机制除了脂毒性外，糖代谢紊乱引起的“葡萄糖毒性”也参与其中。过量的碳水化合物会激活由乙酰辅酶A羧化酶、SCD-1和脂肪酸合酶调节的脂肪合成途径，从而加重肝脏脂肪变性。果糖可以增加CD36的表达，并与ChREBP等脂质从头合成相关蛋白结合，促进脂质合成。过量的葡萄糖和果糖可以直接调节ChREBP和SREBP1c的表达。此外，果糖还可以提高下游的脂肪合成基因，促进脂质的积累。Softic S证实，抑制果糖代谢会加剧小鼠肝脏脂肪变性。患有果糖代谢紊乱的人，肝脂肪变性的发生率也显着增加。
3.2. 肝纤维化
大多数慢性肝损伤可演变为肝纤维化，这与HSC的活化密切相关。HSC 被激活的过程涉及 HSC 从维生素 A 脂滴中的静态状态转变为易化纤维状态 。促进纤维化状态的 HSC 可以转分化为肌成纤维细胞，并产生多余的 ECM（细胞外基质），从而导致肝纤维化。在这个过程中，细胞内的维生素A会损失。肝纤维化是肝脏相关并发症和特定肝脏疾病的有效指标。肝脏疾病会导致维生素 A 稳态受损，最终导致维生素 A 缺乏。脂肪分解可以刺激HSCs的活化，促进细胞外基质的分泌，加速肝纤维化的进程。肝脏脂肪变性长期下去可能会演变为肝纤维化。胆固醇是一种已证实的LXR（肝脏X受体）内源性激活剂，不仅可以调节脂肪代谢和糖代谢，还可以调节HSC的激活。除了降低胆固醇摄取外，LXR 还可以预防肝纤维化的进展。
3.3. 肝细胞癌
虽然HCC的主要危险因素是HBV和HCV感染，但由于有效的乙型肝炎疫苗和抗HCV药物的开发，病毒感染诱发的HCC逐年减少。肥胖作为肝癌的高危因素，引起了人们的广泛关注。当脂质代谢受到干扰时，脂质合成和脂质分解之间的平衡被打破。脂蛋白合成和脂肪自噬的减少可导致脂毒性，从而可能导致慢性肝损伤。脂毒性是NASH发展为HCC的重要机制之一。因此，II型糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢相关因素正在成为HCC的危险因素。
HCC的发生除脂代谢外，还与糖代谢密切相关。翁 CJ 和李 C 等。对糖尿病患者的IGF-1（胰岛素生长因子1）和HbA1C（糖化血红蛋白A1C）进行跟踪分析发现，血糖和高胰岛素血症与HCC的发病显着相关。有效的血糖控制可以减轻慢性肝病的程度，降低HCC的发病率。高胰岛素血症可通过激活HSC、促进血管生成而促进肝纤维化的发展。持续的高胰岛素血症可以通过调节IGF信号轴促进肝细胞增殖和血管生成来促进肝癌的发展。上调的胰岛素和IGF可以与胰岛素受体结合，在IGFR的相互作用下促进肿瘤的形成。这可能与P13K/Akt通路和MAPK通路有关。血糖和胰岛素的增加会增加 IGF-1 的水平及其生物利用度。激活的IGF-1可以抑制肿瘤细胞中受体介导的凋亡途径并促进其增殖。高血糖和胰岛素抵抗会增加促炎因子TNF- α和IL-6的表达，从而导致慢性炎症。高血糖可诱导ROS的积累。过量的ROS可以与DNA结合，导致HCC的发展。
3.4. 急性肝衰竭
急性肝衰竭的特点是大量肝细胞坏死。急性肝损伤常伴有代谢紊乱、酸中毒和败血症。这些并发症可导致低血糖、低钾血症、乳酸性酸中毒和高氨血症。代谢物水平异常可诱发昏迷。代谢功能障碍是急性肝衰竭恶化的重要因素。急性肝衰竭引起脂蛋白代谢异常，细胞膜上胆固醇含量增加。这个过程可以降低细胞的变形能力。这就是脂质代谢异常的人细胞更容易受到损伤的原因。溶酶体脂肪酶是一种重要的酶，可以水解甘油三酯和胆固醇。这种酶对于将脂质分解为游离胆固醇和游离脂肪酸至关重要。当这种酶受到抑制时，脂质会沉积在肝脏中，最终形成急性肝衰竭。缺乏溶酶体脂肪酶的疾病称为沃尔曼病（溶酶体酸性脂肪酶缺乏症）。糖代谢异常也会诱发急性肝衰竭。当人肝脏缺乏果糖1-磷酸醛缩酶时，食用果糖会导致急性肝功能衰竭。急性肝衰竭可导致 OS（氧化应激），从而导致线粒体结构蛋白和 DNA 发生变化，导致 ATP 耗竭和 ATP 生成受损。ROS的过量积累会诱导线粒体中JNK蛋白的变化，从而导致线粒体失活、OS加重和肝损伤。主要肝切除术后肝脏中存在短暂的脂质积累。因此，肝切除术后急性肝功能衰竭常伴有脂代谢紊乱。Ekaterina Kachaylo发现改善肝脏脂质代谢可以通过减少肝脏中的脂质积累来减少肝切除术后的肝衰竭。纠正急性肝衰竭代谢紊乱是改善患者预后的关键。及时纠正异常的生化指标，可以减少代谢紊乱对机体的影响。
肝脏是重要的代谢器官。肝脏异常会影响代谢稳态，而代谢物反过来又会对患病肝脏起到保护或加重作用。鉴于肝脏与代谢之间的复杂关系，靶向代谢治疗在治疗特定肝脏疾病方面具有巨大潜力。这种治疗有望延缓甚至治愈疾病，具有相当大的临床价值。
三、肝功能不足与小儿遗传性代谢障碍IEM或IMD
遗传性代谢疾病（IMD）引起的小儿急性肝衰竭（ALF）是一种罕见的危及生命的疾病，预后不良。早期干预可能会挽救生命，代谢性肝病（MLD）是儿童肝移植（LT）的第二常见适应症。可以通过肝细胞坏死和难治性凝血病伴或不伴脑病来识别。ALF 的病因因患者年龄和地理区域而异。在新生儿和婴儿中，病毒感染（肠道病毒、单纯疱疹等）、新生儿血色病、遗传性代谢病（IMD）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症是主要原因。对于年龄较大的儿童，最常见的原因是药物引起的 ALF、自身免疫性肝炎和病毒感染，其中甲型肝炎病毒是发展中国家最常见的病毒感染。
遗传性代谢性疾病在儿科 ALF 的鉴别诊断中值得特别关注，尤其是婴幼儿，占所有病例的 13-43%。在生命的前 3 年，与 ALF 相关的最常见的 IMD 是：半乳糖血症；1型酪氨酸血症；线粒体细胞病；脂肪酸氧化缺陷；遗传性果糖不耐受；尿素循环缺陷和先天性糖基化障碍。在这个特定的年龄组中，进行全面、结构化和快速的诊断检查至关重要，以最大限度地减少可能由未识别的 IMD 解释的不确定病例。
IMD 相关 ALF 的预后一般较差，取决于具体诊断。早期识别这些病因至关重要，因为有些病因需要针对疾病进行治疗，或者可能构成肝移植 (LT) 的禁忌症，如多系统受累的病例。 肝移植LT 可以改善保守治疗无效的 IMD 病例的结果。
为了改善 ALF 病例的 IMD 诊断和干预，更好地了解其临床表现和生化标志物至关重要。本研究的目的是描述 27 年来因 IMD 相关 ALF 入住儿科和新生儿重症监护病房 (ICU) 的幼儿的临床表现、实验室概况和结果。
1、小儿急性肝衰竭调查
这是一项描述性研究，在一所三级大学医院的儿科和新生儿重症监护室进行，该医院是国家小儿肝移植转诊中心。对 27 年期间（1989 年 1 月至 2015 年 12 月）入住 ICU 的所有年龄不超过 24 个月、符合 ALF 标准并有 IMD 记录的儿童的医疗记录进行了审查。
根据小儿急性肝衰竭研究第6组，急性肝衰竭的定义如下：（1）没有已知慢性肝病证据的儿童；(2) 急性肝损伤的生化证据，以及 (3) 存在肝性凝血病，具有国际标准化比值 (INR)≥1.5 存在肝性脑病 (HE) 或 INR 时不能通过维生素 K 纠正≥2 无论 HE 是否存在。
脑病通过脑电图和/或临床体征进行评估，分为四个等级：1级——行为改变、意识水平微小变化和睡眠改变；2级——困倦、意识混乱、行为不当、迷失方向、情绪波动；3 级 – 嗜睡但可唤醒、严重迷失方向、行为怪异、肌肉僵硬、阵挛和反射亢进；4 级 – 昏迷和去大脑。
分析了入院时的人口统计数据、家庭背景、病史以及临床体征和症状。记录白细胞（WBC）计数、INR、乳酸、氨、总胆红素和丙氨酸转氨酶（ALT）的峰值水平，以及初始血糖和白蛋白最低水平。基线代谢检查包括：酰基肉碱谱、血浆和尿氨基酸和尿有机酸谱、血浆碳水化合物缺乏的转铁蛋白、尿还原物质和酮。其他实验室和代谢研究是根据具体情况进行的。DNA 提取用于特定的分子/遗传学研究。收集的其他信息包括分子检测结果、确认病因诊断的时间（体内或死后）、肝移植决定、出院时间、出院死亡率和总死亡率。
2、结果
研究期间，共有 34 名 24 个月以下因 ALF 入住 ICU 的儿童，其中 18 例确诊为 IMD。中位年龄为 1.3 个月（Q1：0.2；Q3：5.5），8/18 为新生儿，8/18 为男孩。
已确定的病因 IMD 和遗传研究结果。对于遗传性果糖不耐受，通过肝活检中的酶学研究确定诊断，结果显示醛缩酶分解果糖-1-P 的能力降低，并且果糖-1,6-二磷酸/果糖-1-P 的比率降低共 38 条 ( N≈1）。最年轻的患者在新生儿期被诊断出患有半乳糖血症、线粒体 DNA 耗竭综合征 (MDS) 、鸟氨酸转氨酶 (OTC) 缺乏症 (OTC) 、经典甲基丙二酸尿症 (cMMA) 和 1 型瓜氨酸血症 。
ALF 病因学和遗传学研究。
MDS
| 模内发展部 | n | 基因调查 |
|---|---|---|
| 半乳糖血症 | 4 | GALT 基因：Q188R（纯合） (2) GALE 基因：p.Val94Mel c.280G>A（纯合）(2) |
| 3 | DGUOK 基因：c.677A>G（纯合）(2) 和 c.749T>C（纯合）(1) | |
| OTC | 3 | OTC 基因：Tyr143 终止外显子 5 (1)；R92Q CGA>CAA 密码子 92 (1) 和 R23X CGA>TGA 密码子 23，外显子 1（纯合）(1) |
| CDG | 2 | CCDC115 基因：p.leuc31Ser c.92T>丙 (1) |
| 1型酪氨酸血症 | 2 | FAH基因：IVS6-1(G>T)/IVS7+1(G>A) (1) 和 IVS6-1(G>T)（纯合）(1) |
| LCHAD缺乏症 | 1 | HADHA基因：G1528C（纯合） |
| 先天性果糖不耐受 | 1 | – |
| 甲基丙烯酸甲酯 | 1 | MUT基因：c.1172delA (p.D391Vfs*9)（纯合） |
| 1 型瓜氨酸血症 | 1 | ASS1基因：c.970G>A (p.G324S)（纯合） |
ALF：急性肝功能衰竭；CDG：先天性糖基化障碍；IMD：遗传性代谢疾病；LCHAD：长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶；MDS：线粒体DNA耗竭综合征；cMMA：经典甲基丙二酸尿症；OTC：鸟氨酸转氨甲酰酶。
有关近亲结婚的信息于 13/18 获得，3 呈阳性。除两例外，所有家族史均不显着：一名 MDS 患者，其兄弟在另一家医院去世，诊断为新生儿血色素沉着病，后来证明也是由于脱氧鸟苷激酶 (DGUOK) 缺乏而导致的 MDS；另一例是一名新生儿，她是一名老年患者的妹妹，该患者死于 ALF，尸检结果诊断为兄弟姐妹均患有半乳糖差向异构酶 (GALE) 缺陷所致的半乳糖血症。
回顾起来，67%（12/18）的病例至少有以下一种体征/症状：呕吐；未能蓬勃发育；肌张力低下和发育迟缓。入院时最常见的体征包括：肝肿大（13/18；72%）；黄疸（12/18；67%）；脑病（8/18；44%）；腹水（7/18；39%）和脾肿大（3/18；17%）。5/8 的患者患有严重脑病（3-4 级）。根据基本 IMD，入院时的体征如下所示。
根据病因呈现 ALF 的体征。
| 疾病名称 | n | 黄疸 | 肝肿大 | 脾肿大 | 脑病 | 腹水 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 半乳糖血症 | 4 | 4 | 4 | 0 | 2 | 0 |
| MDS | 3 | 3 | 3 | 0 | 0 | 2 |
| OTC缺乏 | 3 | 1 | 1 | 0 | 2 | 0 |
| CDG | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 | 2 |
| 1型酪氨酸血症 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 2 |
| LCHAD缺乏症 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| 先天性果糖不耐受 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| 甲基丙烯酸甲酯 | 1 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 1 型瓜氨酸血症 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 |
ALF：急性肝功能衰竭；CDG：先天性糖基化障碍；IMD：遗传性代谢疾病；LCHAD：长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶；MDS：线粒体DNA耗竭综合征；MMA：经典甲基丙二酸尿症；OTC：鸟氨酸转氨甲酰酶。
关于WBC计数、INR、乳酸、氨、总胆红素、ALT、初始血糖和白蛋白最低水平的平均或中位峰值水平的数据显示在下表中。病原学诊断通过逐个儿童要求的进一步调查得到证实，但 5 例在死后进行诊断的病例除外 [2 例MDS，1 例长链 长链 3-羟酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症(LCHAD)、1 例先天性糖基化缺陷 (CDG) 和 1 例由于 GALE 缺陷导致的半乳糖血症]。
根据病因学的实验室参数。
| 范围 | ||
|---|---|---|
| 初始血糖 | 平均值 (±SD) | 5.5（±3.2）毫摩尔/升 |
| 氨峰值 | 中位数 (Q1–Q3) | 177 (68–281)微摩尔/升 |
| 乳酸峰值 | 中位数 (Q1–Q3) | 5 (3.5–6.8)毫摩尔/升 |
| 峰值国际标准化比值 | 平均值 (±SD) | 4.5（±2.6） |
| 最低白蛋白 | 中位数 (Q1–Q3) | 23 (17–26)克/升 |
| 白细胞峰值 | 平均值 (±SD) | 18.6（±9.0）×10 9 /升 |
| 谷丙转氨酶峰值 | 中位数 (Q1–Q3) | 137 (73–500)界面/升 |
| 峰值BRBt | 平均值 (±SD) | 201（±170）微摩尔/升 |
ALT：丙氨酸转氨酶；BRBt：总胆红素；INR：国际标准化比率；SD：标准差；WBC：白细胞。
对身体和实验室特征的回顾性分析可以识别具有相同 IMD 的患者的一些特定特征。两名 1 型酪氨酸血症患者均出现肾小管病变。与其他病因相比，4 例尿素循环障碍（OTC 缺乏症和瓜氨酸血症 1 型）的氨水平较高：中位数 333μmol/L（Q1：118；Q3：1703）vs 172.5μmol/L（Q1：61.8；Q3：236.5）。在 GALE 缺乏导致的半乳糖血症中，肌张力低下、双侧髋关节发育不良和身材矮小是这两个病例的共同特征。两例 CDG 患者均存在身材矮小、面部畸形和肝脾肿大的症状。3 例因 DGUOK 缺乏而患有 MDS 的患者有近亲结婚史、张力减退、眼球震颤、低血糖和高铁蛋白水平 [789;1931]ng/mL（正常范围：9–120）和酪氨酸 [68;543]μmol/L（正常范围：28–96）。LCHAD 患者出现心源性休克。
一名 MDS 患者在 ALF 情况下进行了肝移植。尽管存在神经功能障碍和旋转性眼球震颤，但在分子确认 DGUOK 缺乏之前，多学科团队在 4 个月大时因复发性肝衰竭而做出了决定。然而，他在4岁时因并发代谢性酸中毒、高乳酸血症和心肺骤停而去世。另一位酪氨酸血症患者后来因代谢控制不佳、骨质减少、肾小管病变和肝结节而在 7 岁时接受了 LT。
分析结果，出院 ICU 的中位时间为 7 天（Q1：3；Q3：21）。出院前死亡率和总死亡率分别为 39% (7/18) 和 44% (8/18)。除上述MDS患者外，其余7例死亡患者的诊断分别为：MDS（2例）、LCHAD（1例）、CDG（1例）、GALE缺乏导致的半乳糖血症（1例）、OTC缺乏（1例）和cMMA（1例） ）。死亡的主要原因是进展为多器官衰竭或心源性休克。在其中 3 个病例（CDG、OTC 缺乏和 cMMA）中，治疗努力的调整是根据下述条件经多学科共识决定的：（1）在 CDG 病例中，尽管优化了治疗措施，包括考虑 LT，但由于影像学研究记录的严重缺氧缺血性病变，多系统受累导致不利的神经系统进化，排除了这种选择；(2) 在OTC缺乏的情况下，氨氮高(>800µmol/L) 水平在前 48 个过程中很难控制小时，尽管采取了最大的治疗措施，包括血液透析滤过。尽管随后氨水平下降，但神经系统并未得到改善。患者进展为多器官衰竭，并因产酸克雷伯菌脓毒症而加剧。(3) 在cMMA病例中，尽管及时提供了特异性治疗并降低了氨水平，但自入院以来临床进展并不理想，并迅速进展为多器官衰竭。
3、讨论
可导致 24 个月以下儿科年龄组肝衰竭的疾病非常特殊，IMD 是最常见的病因之一，描述的频率为 13-43%。在本研究中，该年龄组共有 34 名 ALF 儿童，其中 18 名 (53%) 被诊断患有 IMD。如此大量的 IMD 鉴定是由于不断努力进行更全面的诊断调查，甚至在尸检期间也是如此。这也可以解释为，自 1994 年和 2008 年以来，这家三级医院分别被视为葡萄牙唯一的 LT 和 ALF 转诊中心。没有易于识别的 ALF 病因的患者必须考虑进一步筛查 ALF 的代谢原因，尤其是在这个年龄组中。据 Squires 等人报道，小儿 ALF 病因仍有 18-47% 的不确定性，取决于检查筛查的彻底性，年龄较小的儿童中这一比例甚至更高，3 岁以下儿童的这一比例接近 54%。
早期识别 IMD 至关重要，因为有些 IMD 需要立即开始可以挽救生命的特定治疗或饮食，主要是在半乳糖血症、遗传性果糖不耐受和遗传性酪氨酸血症 1 型的情况下，这些情况可能出现在新生儿期并伴有黄疸，低血糖，有时伴有 ALF。在本病例系列中，与国王学院的经验相比，出现 ALF 的半乳糖血症和 1 型遗传性酪氨酸血症患者数量较少，可能归因于自 2005 年以来扩大的葡萄牙新生儿筛查，该筛查允许对以下疾病进行症状前诊断：这些疾病。
可用的血缘关系信息稀缺（仅 13/18）是与本研究的回顾性相关的限制。根据 Hegarty 等人的研究，9父母近亲结婚史可出现在 44% 的 IMD 相关 ALF 中。家族史的特殊性，如反复流产、兄弟姐妹死亡和既往受累儿童，是必须始终探索的其他特征，因为它们可能引起 IMD 的怀疑，正如在 MDS 和 GALE 缺陷导致的半乳糖血症病例中发现的那样。
正如 Alam 等人 2 和 Brett 等人所建议的，67% 的病例中存在呕吐、发育迟缓和/或发育迟缓的既往病史，这是提示 IMD 的另一个强有力的指标。4与 Hegarty 的 IMD 系列 (19%) 相比，脑病更为常见 (44%)，这一事实可以通过两个样本中每种特定 IMD 的不同比例来解释。可能导致这一结果的其他原因是，转诊到中心的时间可能会延迟，发生在 2008 年（该中心作为国家 ALF 转诊中心成立之日）之前。一些临床特征可以为特定 IMD 提供线索，指导病因学调查。心脏受累可能导致 LCHAD 怀疑。已知一些畸形在 CDG 和由于 GALE 缺乏而导致的半乳糖血症中更为常见。由于 DGUOK 缺乏，MDS 中通常存在肌张力低下、眼球震颤和低血糖三联征。这些患者的铁蛋白和酪氨酸水平也可能较高，从而需要对新生儿血色素沉着症和 1 型酪氨酸血症进行鉴别诊断。 实验室结果的其他线索包括肾小管病变的体征，这可能提示 1 型酪氨酸血症、典型的半乳糖血症或遗传性果糖不耐受以及明显的高氨血症，这是尿素循环障碍的典型表现。
关于实验室参数，观察到的 ALT 轻度至中度升高与 IMD 相关， ALF的其他研究中发现的水平一致，并且低于其他病因学的水平，尤其是在病毒感染中。胆红素水平的中度升高也与其他研究的结果相似。在两个小系列中比较了 IMD 相关 ALF 与其他原因的实验室概况，两组之间的乳酸和氨峰值水平相似，也与本研究中发现的水平相同，表明它们可能没有用处作为 ALF 中 IMD 的分离标记。
IMD 的认可对于通过有针对性的干预来优化管理、评估 LT 的需要以及在未来怀孕时进行充分的父母咨询至关重要。移植决策极其困难，缺乏经过验证的儿科 ALF 预后模型（尤其是 IMD 病因学）证实了这一事实。如果 ALF 可以通过特定的药物和/或饮食疗法缓解，如果基础疾病涉及其他器官或系统，或者 ALF 快速进展并伴有多器官衰竭或脓毒症，则 LT 可能是禁忌的。在本研究纳入的 18 名患者中，只有 1 名在 ALF 情况下接受了 LT，即一名患有 DGUOK 缺陷的患者，尽管存在神经功能障碍和旋转性眼球震颤，但仍接受了 LT。然而，它并没有阻止疾病进展，导致神经和视力障碍、严重的精神运动迟缓和发育迟缓。在这种肝脑线粒体 DNA 耗竭综合征中，LT 的禁忌证尚不清楚，因为文献中也有一些描述，尽管有相当一部分患者从 LT 中受益，但仍具有良好的长期生存率和稳定的神经系统状况。最初的神经系统异常。
44% 的总体死亡率低于 Alam 等人报道的 70%，15但高于 Hegarty 描述的 19%。9 Sundaram 等人14报告称，如果不进行 LT，死亡率为 24%。然而，死亡率的比较受到年龄、ALF 病因不同和病例数少等群体异质性的阻碍。事实上，Sundaram 14研究了 3 个月以下婴儿的 ALF，而在 Hegarty 的系列中，9 名儿童年龄在 5 岁以下，大多数诊断为半乳糖血症或酪氨酸血症，通常预后良好。在我们的研究中，高比例的多系统受累或快速进展为多器官衰竭的患者可以解释死亡率。此外，44% 的患者出现脑病，这通常被认为是 ALF 的不良预后标志。
在过去的几年里，一些国家实施了扩大的新生儿筛查计划，以及针对某些疾病的新的特定疗法和先进的支持设备的可用性，这些都有助于改变一些 IMD 的自然史和进展。正如 Couce 系列22中关于新生儿病房 IMD 发病率（不一定与 ALF 相关）所示，对早期新生儿筛查的投资可以使一组患者在症状出现前得到早期诊断和治疗，在一些情况下避免了严重的临床并发症和住院。
这项研究的主要局限性与病例数量少、考虑的时间段长以及回顾性数据收集有关，这可能会限制所获得的信息。此外，该系列仅包含入住 ICU 的 ALF 病例，代表最严重的病例。这种样本选择可能会产生偏差。
这项研究指出了该特定年龄组中 IMD 相关 ALF 的发生率较高，以及进行详尽的诊断检查以达到正确诊断的重要性。尸检诊断的努力可以为家庭提供充分的咨询。一些临床和实验室特征，例如年轻、ALT 和胆红素峰值水平中度升高，可能会引起 IMD 相关 ALF 的怀疑。这种病因的早期诊断可以导致及时的治疗决定，有助于实现更好的结果。未来的方向必须努力优化 LT 的治疗决策，这可以通过大型且同质的多中心研究来实现。
四、遗传性代谢紊乱IEM/IMD引起的代谢性肝病
1、体征和症状
IEM（也称IMD） 的体征和症状分类为：肝肿大；伴有转氨酶升高或明显急性肝功能衰竭的肝细胞疾病；胆汁淤积; 脂肪变性；纤维化或肝硬化；和肝脏肿瘤
急性肝衰竭的定义在成人和儿童之间有所不同。在成人中，急性肝衰竭的定义是黄疸、肝性脑病和凝血异常的组合。相反，脑病不需要诊断儿童急性肝衰竭，因为它更难以评估。尽管儿童肝衰竭尚无正式定义，但小儿急性肝衰竭 (PALF) 研究的入组标准是常用的，即凝血酶原时间 (PT) ≥ 15 秒或国际标准化比值 (PT) ≥ 15 s 的肝源性凝血病（ INR) ≥ 1.5，在存在临床肝性脑病的情况下未通过维生素 K纠正，或者无论是否存在临床肝性脑病，PT ≥ 20 s 或 INR ≥ 2.0 。缺乏维生素 K 纠正被定义为第二剂肠外维生素 K 后 6 小时出现持续性凝血障碍 。凝血病具有肝脏病因这一事实需要肝损伤的生化证据，通常表现为天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和/或总胆红素和结合胆红素升高。急性或暴发性是指患者在临床肝病发作后八周内出现肝功能衰竭，且患者既往没有慢性肝病证据；六个月内发病有时称为亚急性或亚暴发性肝衰竭。
2、诊断与鉴别诊断
急性肝衰竭的代谢病因可能仍未得到充分诊断。在 329 名患有不确定性儿童急性肝衰竭的患者队列中，179 名患者 (54%) 没有进行常见代谢紊乱检测。根据年龄的不同，分别有 55.9-87.5% 和 33.8-56.9% 的患者没有进行酰基肉碱检测或尿液有机酸分析。在 53 名 3 个月以下的婴儿中，只有 57% 进行了酪氨酸血症筛查，52% 进行了半乳糖血症筛查。
与其他诊断相比，一些临床和实验室特征已知会增加 MLD 的可能性。黄疸至脑病的中位间隔时间（60 天与 15 天）和血糖水平存在显着差异（p = 0.001），MLD 患者的间隔时间越长，发生低血糖的可能性越高。其他高度辨别性参数包括提示性家族史，比值比 (OR) 为 3.73、发育迟缓 (OR 4.4) 以及腹泻或呕吐 (OR 3.28)。当存在近亲结婚时，家族史被认为提示 MLD ，家族中新生儿死亡/婴儿猝死综合症、兄弟姐妹不明死亡或家族中有类似病史。在患有急性肝功能衰竭的 2 岁以下儿童队列中，MLD 患者生长障碍和/或呕吐更为常见 ( p = .022)。
提示肝脏受累可能由 IEM 引起的危险信号包括：
1) 提示性家族史，例如反复流产、新生儿死亡、婴儿猝死综合症 (SIDS)、精神疾病、父母近亲结婚、妊娠期急性脂肪肝或HELLP综合症;
2) 分解代谢期间反复出现，例如发热性疾病或长时间禁食；
3）反复或慢性呕吐或腹泻；
4）未能蓬勃发育；
5) 存在畸形特征；
6）厌恶食物；
7) 体液有异常气味；
8）全身受累的证据，例如发育迟缓、肌张力低下、癫痫发作、白内障、视神经萎缩或肾小管受累。
症状出现的年龄也可以作为有用的诊断线索
小婴儿急性肝衰竭的原因包括半乳糖血症、酪氨酸血症、线粒体耗竭综合征、先天性糖基化障碍和尼曼-皮克 C 型。
4-6 个月大时，当引入含果糖食物时，遗传性果糖不耐受变得更加普遍在断奶时。然而，它可以出现在任何年龄，甚至在新生儿期，因为许多婴儿配方奶粉含有果糖化合物。市售婴儿配方奶粉的果糖和蔗糖含量已在其他地方进行过审查。威尔逊病仍然是儿童晚期和青春期急性肝衰竭最常见的代谢原因。线粒体疾病、脂肪酸氧化缺陷和尿素循环障碍可以出现在任何年龄。其他 IEM 可能表现为复发性肝衰竭并伴有并发疾病，例如长链脂肪酸氧化缺陷和二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3) 缺乏 。
有些情况并不被统一视为严格意义上的 IEM，但表现出很大的表型重叠。例子包括细胞内运输缺陷，如 NBAS 和 SCYL1 缺陷，以及胞质 tRNA 合成酶缺陷，如 LARS 、MARS 和 IARS 缺陷，所有这些都可出现婴儿肝病，包括复发性肝功能衰竭。其他运输缺陷，例如VPS33B和 VIPAS39 缺陷，可表现为肝病和近端肾小管受累 。其中一些甚至可能适合治疗，如在 LARS 缺乏导致肝衰竭的情况下摄入高蛋白，或在 IARS 缺乏的情况下补充锌。表型重叠不仅存在于其他遗传性疾病中，也存在于非遗传性疾病中。例如，新生儿血色素沉着症最常见是由妊娠同种免疫性肝病（GALD）引起的，母亲会产生针对胎儿肝细胞的抗体。然而，在新生儿血色素沉着症的鉴别诊断中应考虑脱氧鸟苷激酶缺乏症的诊断。事实上，在 22 名诊断为新生儿血色病患者的病例系列中，发现 1 名患者 (5%) 患有脱氧鸟苷激酶缺乏症 。
实验室诊断要点：
2.1 1 型酪氨酸血症肝衰竭患者的转氨酶可能正常或接近正常。
2.2 在急性肝功能衰竭的情况下，碱性磷酸酶与总胆红素的比率（ALP/TB 比率）较低，而 AST/ALT 比率（De Ritis 比率）较高，表明威尔逊病是潜在的病因。ALP/TB 比率 < 4 的敏感性为 94%，特异性为 96%，似然比为 23，而 AST/ALT 比率 > 2.2 的敏感性为 94%，特异性为 86%，似然比为 7用于诊断暴发性威尔逊病。结合这两个比率，诊断灵敏度和特异性均为 100% 。有时甚至使用更严格的比率截止值，ALP/TB 比率 < 2 且 AST/ALT 比率 > 4.0。急性肝功能衰竭与 Coombs 阴性溶血（ALP/TB 比率偏差的部分原因）和/或肾小管病（糖尿、氨基酸尿、磷酸尿）的结合也表明了 Wilson 的观点。
2.3 正常的复合物 II（仅由核基因编码）活性与复合物 I、III 和 IV 活性降低相结合应引起对线粒体耗竭综合征的怀疑。
2.4 线粒体耗竭综合征的首选筛查方法是DNA 测序，因为肝脏线粒体DNA 含量分析可以揭示其他病因引起的急性肝衰竭时线粒体 DNA 拷贝数较低的情况 。
2.5 胆汁淤积情况下γ-谷氨酰转移酶GGT 正常表明胆汁酸合成、胆汁酸转运或细胞内运输出现障碍。GGT 位于胆管上皮细胞质膜的管腔侧。在大多数胆汁淤积病例中，胆管腔内胆汁酸的可用性增加将促进 GGT 从胆管膜上脱离。因此，胆汁酸合成和胆汁酸转运障碍（ATP8B1和ABCB11缺陷）与GGT低或正常有关。同样，细胞内运输障碍，如 SCYL1 缺陷、VPS33B 或 VIPAS39 缺陷导致的ARC综合征 ,以及 MYO5B 缺陷也可能与 GGT 正常的胆汁淤积有关，这可能是由于胆汁酸转运蛋白。
尽管对测序面板、全外显子组测序、甚至全基因组测序的要求变得越来越频繁，但从出现急性肝衰竭到需要决定是否进行移植之间的间隔仍然太短，无法进行广泛的基因检测。高通量遗传诊断方案的更广泛可用性和更高可靠性的出现无疑将彻底改变该领域，扩大所涉及疾病实体的表型和生化谱，识别高比例未解决的急性和慢性、儿童和成人的遗传原因肝病患者。尽管如此，仍然需要对已识别的遗传变异进行临床和生化证实或确认。
代谢性肝病的生化研究：
3、治疗
一些 IEM 可以通过肝移植治愈，而另一些 IEM 则在移植后仍会持续存在显着的代谢损伤。特别是对于后者，应根据个体情况评估这种治疗方法的优点和缺点。最近，人们正在重新评估将线粒体疾病患者排除在肝移植之外的传统做法。考虑到这一点，报告的患者 5 年生存率从 88.9% 到 92% 不等，对于 IEM 引起的小儿肝移植病例，5 年移植物生存率为 83.8% 。事实上，接受肝移植的 IEM 儿童在移植后 30 天内出现胃肠道并发症、门静脉血栓和再次手术干预的可能性较小，与接受肝移植的儿童相比，患者存活率优异，移植物存活率更高。其他适应症。对于威尔逊病，存在基于血清胆红素、AST、INR、WBC 和白蛋白的评分系统，以 11 分作为肝移植指征的截止分数。
下图包括有关上述 IEM 的主要治疗方案的信息，即解决疾病病理生理学至少一个方面的治疗（可以点击图片查看大图）
图：肝脏参与遗传性代谢紊乱。以肝脏受累为主要或突出特征的 IEM 以粗体显示。对于与多种类型的肝脏受累相关的 IEM，最常见的一种也以粗体标记。缩写：ALF，急性肝功能衰竭；ALP、碱性磷酸酶；AST，天冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶；B、血液；CC，胆管癌；CK，肌酸激酶；CSF，脑脊液；DBS：干血斑；ERT，酶替代疗法；F，成纤维细胞；GAG，糖胺聚糖；GALT，半乳糖-1-磷酸尿苷基转移酶；GGT、γ-谷氨酰转移酶；HA，肝腺瘤；HB，肝母细胞瘤；HCC，肝细胞癌；5HIAA，5-羟基吲哚乙酸；HVA，高香草酸；ICC，肝内胆管癌；L，白细胞；黎，肝；MMA，甲基丙二酸；NRH，结节性再生性增生；3OMD，3- O-甲基-多巴；P，血浆；RBC，红细胞；SAM，S-腺苷甲硫氨酸；SAH，S-腺苷同型半胱氨酸；S，血清；U，尿液；VLCFA，极长链脂肪酸。* 胆囊腺癌。** 胆道出血、胆囊乳头状瘤病。*** 肝囊肿。
4、 结论
本文提供与肝脏受累相关的代谢疾病的全面列表，以及建议的一系列标准实验室和生化测试，以根据上述列表中的许多可能的 IEM 来帮助诊断。
缩写
| LDL： | 低密度脂蛋白 |
| LRP： | LDL受体相关蛋白 |
| SREBP1： | 甾醇调节元件结合蛋白 1 |
| ChREBP： | 碳水化合物反应元件结合蛋白 |
| LXR： | 肝脏X受体 |
| VLDL： | 极低密度脂蛋白 |
| NAFLD： | 非酒精性脂肪肝 |
| NASH： | 非酒精性脂肪性肝炎 |
| HSC： | 肝星状细胞 |
| IRTK： | 胰岛素受体酪氨酸激酶 |
| ATP： | 三磷酸腺苷 |
| PDK1： | 磷酸肌醇依赖性激酶1 |
| mTORC2： | mTOR复合物2 |
| PKC： | 蛋白激酶C |
| HCC： | 肝细胞癌 |
| TNF-α： | 肿瘤坏死因子-α |
| ROS： | 活性氧 |
| SCD-1： | 硬脂酰辅酶A去饱和酶1 |
| CD36： | 脂肪酸转位酶 |
| SREBP1c: | 甾醇调节元件结合蛋白 1c |
| HSCS： | 肝星状细胞 |
| ECM： | 细胞外基质 |
| RAB18： | Ras相关蛋白Rab-18 |
| PPAR： | 过氧化物酶体增殖物激活受体 |
| BMP6： | 骨形态发生蛋白6 |
| CCL2： | 趋化因子CCL2 |
| MCP-1： | 单核细胞趋化蛋白-1 |
| TGF-β： | 转化生长因子-β |
| PDGF： | 血小板衍生生长因子 |
| IL-1： | 白介素-1 |
| TNF： | 肿瘤坏死因子 |
| α SMA： | α平滑肌肌动蛋白 |
| HBV： | 乙型肝炎病毒 |
| HCV： | 丙型肝炎病毒 |
| JAK： | Janus激酶1 |
| STAT： | 信号转导器和转录激活器 |
| ERK： | 细胞外信号调节激酶 |
| AMPK： | 单磷酸腺苷激活蛋白激酶 |
| MTOR： | 雷帕霉素的哺乳动物靶点 |
| SASP： | 衰老相关的分泌表型 |
| IL-6： | 白细胞介素6 |
| TNFR1： | 肿瘤坏死因子受体1 |
| IKKβ ：_ | IκB激酶β _ |
| NF- κB： | 核因子-κB |
| 1GF-1： | 胰岛素生长因子1 |
| HbA1C： | 糖化血红蛋白A1C |
| IGFR： | 胰岛素样生长因子受体 |
| JNK： | c-Jun N 末端激酶 |
| OS： | 氧化应激 |
本文来源于：
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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